尽管前方险阻，我们也要”皮“荆斩棘——“让罕见被看见！”
撰文 | 繁星
【资料图】
皮肤干燥粗糙，状如蛇皮，有时并不是干皮病（普通皮肤干燥），需警惕这类疾病——鱼鳞病。
鱼鳞病是一个大家族，形成了一种异质性的疾病组，而且每一种疾病都有不同的流行率，有50多种不同的鱼鳞病，其中大多数被认为是罕见的（每2000人中不到1例）。
近期，Nature子刊Nature Reviews Disease Primers在线发表了一篇关于鱼鳞病的综述[1]，旨在全面阐述鱼鳞病的流行病学、机制/病理生理学、诊断、筛查、预防、治疗及对生活质量的影响等内容。
同时即将到来的2023年2月28日，是第16个“国际罕见病日”，今年的主题是“让罕见被看见！”。借此机会，“医学界皮肤频道”特邀中国医学科学院皮肤病研究所杨勇教授，聊聊鱼鳞病以及相关罕见皮肤病的诊疗。
鱼鳞病种类“杂”，明确诊断“难”
鱼鳞病是一组不同程度鱼鳞样脱皮并伴有皮肤粗糙、干燥的角化障碍性皮肤病，绝大多数鱼鳞病是遗传性的，但在恶性肿瘤、自身免疫性或感染性疾病以及营养缺乏的情况下，也可出现获得性鱼鳞病。
无论是什么类型的鱼鳞病，许多患者都患有瘙痒，反复感染，出汗障碍（少汗症）伴热不耐受，以及应定期监测的各种眼部、听力和营养并发症。
图1.鱼鳞病的症状性表现[1]（图源参考文献）
鱼鳞病的诊断具有挑战性，杨勇教授提到“目前国内皮肤科医生关于鱼鳞病的诊断存在‘常见类型容易，少见类型困难’的情况，比如最常见的寻常性鱼鳞病，该病由于患病率高（约2%），呈半显性遗传，常伴掌纹深、毛周角化、湿疹等症状，所以容易被大部分临床医生诊断；而先天性鱼鳞病样红皮病以及其他综合征型的鱼鳞病等少见类型，对于非遗传方向的皮肤科医生来说诊断还是具有一定的难度。”
“先天性鱼鳞病是一组庞大、基因和表型异质性的遗传性疾病，目前已知有超过50个基因可导致先天性鱼鳞病，对于非遗传性皮肤病方向的医生，要掌握不同基因导致鱼鳞病的差异往往需要耗费相当多的精力，而且不同基因导致的鱼鳞病还会出现相似的表现，就算是专业的皮肤科医生也会存在误诊的情况。
因此，少见鱼鳞病的诊断比较困难，需要由具有丰富的遗传学背景的医生结合必要的基因检测来完成。”
鱼鳞病的3大疗法
大多数鱼鳞病严重影响患者的生活质量，严重时可能导致重度残疾甚至死亡。到目前为止，治疗只能缓解症状。这种疾病会伴随患者终身，并且需要花费大量的金钱和时间，很难得到令人满意的治疗效果。在综述中，重点指出了以下3种疗法。因为国外的药物和经验不一定适合国人，因此仅供参考。
1.外用治疗
外用药物是治疗所有类型鱼鳞病的基石，其目的是恢复表皮屏障功能，促进增厚皮肤脱皮，改善皮肤外观，缓解紧绷、瘙痒等症状。
润肤剂
甘油、尿素（＜5%）、丙二醇（＜20%）或右泛醇较清爽，使用频率取决于鱼鳞病的严重程度和患者的习惯，大多数人需要每天至少使用两次。
角质溶解剂
成分主要有果酸、水杨酸和乳酸等，使用频率取决于患者的年龄、病变的类型、严重程度、范围和位置，不良反应通常是轻微的，包括瘙痒、灼烧和刺激。
但是要警惕皮肤吸收水杨酸或乳酸引起的全身毒性，2岁以下儿童禁用，用于体表面积＞20%或肝肾功能异常的患者，应谨慎使用。
维A酸
已在临床中用于治疗痤疮，包括他扎罗汀和阿达帕林。在一项单侧治疗区域试验中，12例不同类型的鱼鳞病患者中的8例接受了0.05%他扎罗汀凝胶治疗，显示出良好的治疗效果。其他专门针对鱼鳞病患者的外用维A酸正在开发中。
2.系统治疗
中度至重度受累的患者或那些寻求减轻皮肤护理负担的患者，多采用口服维A酸，最常用阿维A、阿利维A酸和异维A酸。
但大疱性鱼鳞病样红皮病和内瑟顿综合征患者可能对口服维A酸反应较差，皮肤脆性增加，易引发水泡和红斑。
目前还没有临床试验来评估最佳药物、疗效、最小起始年龄、最佳剂量或长期不良反应，建议使用最低有效剂量（＜1mg/kg/天）治疗。
口服维A酸有致畸性，在治疗期间和停用后至少3年应避免妊娠，患者需要定期进行实验室检测。
3.护理
沐浴
沐浴可以软化角质层，帮助机械地去除鳞片。患者需要每天至少洗澡一次，每次30-60min。
头皮护理
头皮部位的鳞屑是一个常见并且难以解决的问题，这些鳞屑有时会结痂、侵蚀最终导致脱发。建议用刷子或梳子去除鳞屑，以避免结痂的积累和潜在的微生物感染。可以使用润肤剂
和角质溶解剂，但考虑到头皮的吸收增加，应谨慎使用。
对于内瑟顿综合征和毛发营养不良的鱼鳞病患者，应注意温和地进行头皮护理。
鱼鳞病的治疗策略“缺”，尽早转诊、“正确”护理、加大研发很重要！
聊到我国目前鱼鳞病的治疗，杨勇教授指出“大多数医生可以做到给患者合理的保湿护理建议，但对于少见的鱼鳞病类型，往往因不了解其致病机制、按照常规方案治疗而导致患者病情加重，比如给内瑟顿综合征的患者服用维A酸类药物等。”
“因此，建议基层医院的医生遇到少见类型的鱼鳞病患者应尽早转诊至有遗传皮肤病亚方向的专科医院或者综合医院，以明确致病基因和疾病类型，进而选择合适的治疗方案。”
对于渴望改善生活质量的患者，杨勇教授也给出了具体的建议：
1、日常的正确护理对于减轻症状、防止并发症以及提高生活质量是至关重要的。
部分鱼鳞病患者合并瘙痒/疼痛，程度或轻或重，与表皮屏障受损和皮肤炎症有关，建议最好能选择一个气候温暖湿润的地方生活和工作，坚持使用“合适、足量”的保湿剂来改善皮肤屏障，减轻鳞屑及其他不适症状。
2、症状较重的患者需要定期就诊，在医生指导下使用外用或者系统药物治疗。
3、对于明确分型的鱼鳞病患者，条件允许的话还可以根据特定鱼鳞病亚型的炎症或免疫特征选用已经上市的生物制剂治疗。从文献报道看，此类治疗后患者临床症状好转显著，生活质量较治疗前明显改善。
目前国内对鱼鳞病的诊断能力已经达到国际先进水平，而在治疗上（比如基因治疗、生物制剂治疗、小分子抑制剂治疗等方面）国内和国外相比还存在较大的差距。杨勇教授也呼吁国内同行及医药企业加大该领域的研发投入，以更好地满足我国患者的临床需求。
罕见病困境，需要合作共建大样本队列
对于鱼鳞病的系统治疗，综述中提及还没有临床试验来评估最佳药物、疗效、最小起始年龄、最佳剂量或长期不良反应等方面。针对这个问题，杨勇教授认为主要有两个方面的原因：
1
最根本的原因——鱼鳞病是一组相对少见的皮肤病，缺乏大样本队列。
临床试验的根本在于统计学，而统计学的基础在于样本量。样本量不足就无法完成各种药物安全性和有效性的分析和评估，应该说所有的罕见病都面临着这样的困境。
谈及如何应对这一困境，杨勇教授认为，“现阶段应该联合多中心，包括国内的几个大型三甲医院和皮肤专科医院，共同收集随访患者，获得相对充足的病例，并在此基础上开展临床试验。”
而在这方面杨勇教授的团队也一直在努力，比如目前已经联合了全国16家医院，共同建立了“遗传性皮肤病的专病联盟”，相信不久的将来这方面的困境将会被打破。
对于未来的方向还包括开展由我国牵头国际的多中心RCT研究，不过杨勇教授也表示这需要国内所有皮肤科同仁共同努力，先建立起良好的国际声誉、合作秩序、人才梯队，才能在这方面越做越好。
2
鱼鳞病临床异质性比较大，也一直缺乏可靠的疗效评价指标。
好消息是，2022年由美国学者Keith Choate建立的首个全面的鱼鳞病严重程度评估体系Ichthyosis Scoring System（ISS）发布并得到了学界的认可，未来将极大地助力后续鱼鳞病的临床试验评估，有望进一步指导鱼鳞病的临床治疗。
同时近年来生物制剂的大力发展，已经运用到部分类型的鱼鳞病并取得了一定的效果，还有基因治疗，小分子抑制剂治疗等多种治疗方案正在临床前及临床试验研究阶段，相信未来鱼鳞病会得到理想的治疗。
遗传性皮肤病，多个临床研究蓄势待发
在采访的最后，杨勇教授也回答了去年在中国长岛型掌跖角化症（NPPK）的队列建立后的最新进展。
目前，团队成员已完成NPPK致病基因SERPINB7下游靶蛋白的筛选，现进一步明确在皮肤中SERPINB7下游靶蛋白有多个，且它们之间有着复杂的相互调控，基于此最新研究成果，筛选出了可以抑制不同下游蛋白酶的先导化合物，目前正在挑选合适的化合物组合进行临床前研究，预期今年将启动研究者发起的临床研究。
“我们团队一致致力于遗传性皮肤病发病机制和精准治疗的研究，除了NPPK的发病机制及靶向治疗开发，我们在国内率先开展遗传性皮肤病的基因治疗研究，目前我们正采用多种方案进行遗传性大疱性表皮松解症的基因治疗的研究，最快的方案已经进入研究者发起的临床试验阶段，还有数个方案在临床前阶段，我们有信心在这些方案中挑选出治疗遗传性大疱性表皮松解症的中国方案。未来，这些成熟的方案也可为包括鱼鳞病在内的多种遗传性皮肤病患者带来曙光。”
专家简介
杨勇 教授
中国医学科学院皮肤病研究所（中国医学科学院皮肤病医院）副院所长，中国医学科学院北京协和医学院长聘教授，主任医师；中华医学会皮肤性病学分会实验学组副组长；曾任北大-清华生命科学中心临床研究员。研究领域为遗传性皮肤病、离子通道、疼痛和瘙痒。代表性成果包括：带领课题组探明原发性红斑肢痛症、Olmsted综合征等7种遗传病的致病基因，其中4种为离子通道基因，从而首先提出了皮肤离子通道病的概念，揭示了SCN9A及TRPV3两种离子通道感受疼痛及瘙痒的关键作用。
发表SCI论文60余篇，包括Nature Genetics,Nature Chemical Biology,Nature Immunology,NEJM,Lancet,AJHG,Brain等杂志。主持国家自然科学基金7项，包括2014年获得国家杰出青年基金，2016,2021年获得重点项目。作为第1完成人获得“北京市科学技术奖（两次）”及“中华医学科技奖”。2021年获得江苏省“双创人才”和江苏省特聘医学专家。
参考文献：
[1]Gutiérrez-Cerrajero C,Sprecher E,Paller AS,et al.Ichthyosis.Nat Rev Dis Primers.2023;9(1):2.
[2]Joosten MDW,Clabbers JMK,Jonca N,Mazereeuw-Hautier J,Gostyński AH.New developments in the molecular treatment of ichthyosis:review of the literature.Orphanet J Rare Dis.2022;17(1):269.
[3]Akiyama M.Ichthyosis Scoring System-A Powerful Tool in the Era of Immune Pathway-Targeted Therapies for Ichthyosis.JAMA Dermatol.2022;158(4):354-356.
来源：医学界皮肤频道
责编：田栋梁
编辑：赵 静
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